Lactobacillus crispatus

Nel microbioma vaginale delle donne in età riproduttiva, una delle configurazioni considerate “ottimali” è quella dominata da Lactobacillus crispatus: questo assetto si associa in modo consistente a pH acido, minore infiammazione genitale e ridotto rischio di infezioni sessualmente trasmesse, incluso l’HIV.

Negli ultimi anni, oltre agli studi osservazionali, sono arrivati anche trial clinici su un live biotherapeutic a base di uno specifico ceppo della specie L. crispatus (CTV-05), con risultati incoraggianti soprattutto nella prevenzione delle recidive di vaginosi batterica dopo terapia antibiotica. Il campo, però, è in rapido sviluppo: i dati sono sempre più solidi per gli interventi mirati localmente, mentre restano più variabili le evidenze su formulazioni orali e prodotti da banco non testati come farmaci.

Definizione e caratteristiche distintive

L. crispatus è un lattobacillo produttore di acido lattico che contribuisce al mantenimento di un pH vaginale generalmente compreso tra 3,8 e 4,5 e alla creazione di una barriera antimicrobica fisico-chimica. Oltre all’acido lattico, diversi lavori attribuiscono un ruolo a metaboliti e batteriocine; l’importanza del perossido di idrogeno resta discussa, ma il contributo dell’acidificazione è considerato centrale. Dal 2020 il grande riordino tassonomico del genere Lactobacillus ha spostato molte specie in nuovi generi, pur mantenendo L. crispatus tra i lattobacilli “vaginali” di riferimento.

Per quanto riguarda le sue caratteristiche morfologiche, si presenta come un batterio a forma di bastoncello, Gram-positivo. È anaerobio facoltativo e non forma spore.

In clinica e nella ricerca, i ceppi più citati sono: CTV-05, sviluppato come prodotto bioterapico vaginale a singolo ceppo; LBV 88, incluso in formulazioni multiceppo per la salute vaginale; M247, studiato per via orale in donne con infezione da HPV. Questi ceppi sono stati selezionati per la capacità di colonizzare l’ambiente vaginale e modulare biomarcatori di disbiosi o infiammazione, con differenze importanti tra somministrazione locale e sistemica.

Benefici e applicazioni cliniche

L’indicazione con il miglior livello di evidenza è la prevenzione delle recidive di vaginosi batterica dopo trattamento antibiotico standard. Nel trial randomizzato, doppio cieco, di fase 2b pubblicato sul New England Journal of Medicine, l’uso intravaginale di CTV-05 dopo metronidazolo ha ridotto in modo significativo le recidive rispetto a placebo nelle 12 settimane di follow-up. In analisi successive, lo stesso prodotto ha mostrato persistenza colonizzante in una quota rilevante di partecipanti e un effetto di riduzione dell’infiammazione genitale, anche se la colonizzazione tende a calare nei mesi dopo la sospensione, suggerendo la necessità di regimi di mantenimento o strategie per favorire l’attecchimento.

Al di là della BV, un filone molto attivo riguarda la prevenzione dell’HIV e di altre IST tramite ottimizzazione del microbioma vaginale. Studi osservazionali collegano in modo robusto la dominanza di L. crispatus a un profilo immunologico più regolato e a minore suscettibilità alle IST; un trial di fase 2 in giovani donne ad alto rischio in Sudafrica sta valutando CTV-05 su endpoint immuni e microbiologici, con prime letture su accettabilità e segnali biologici favorevoli. Queste ricerche non equivalgono ancora a indicazioni cliniche registrate, ma rafforzano il razionale biologico.

Un ambito emergente è quello dell’HPV. In uno studio prospettico su somministrazione orale del ceppo L. crispatus M247 in donne con infezione cervicale da HPV, si è osservato un miglioramento della “eubiosi” vaginale e un tasso più alto di clearance virale rispetto ai controlli; si tratta però di evidenze ancora eterogenee per disegno e qualità metodologica, che richiedono conferme in RCT più ampi e controllati. Studi più recenti su probiotici vaginali in donne con HPV ad alto rischio stanno arrivando, ma il quadro resta in evoluzione.

Infine, sono in corso studi su L. crispatus per la prevenzione di infezioni urinarie ricorrenti e per il rischio di parto pretermine in coorti selezionate. I dati preliminari indicano buona tollerabilità e segnali di fattibilità, con studi registrati in avanzamento.

In sintesi, ecco un elenco degli impieghi clinici e ricerche in corso

• Prevenzione delle infezioni: ricerche indicano che Lactobacillus crispatus può essere efficace nella prevenzione di infezioni ricorrenti della vescica e della vagina.
• Probiotici e cancro: esplorato per il suo potenziale nel modulare la risposta immunitaria in contesti oncologici.
• Sindrome metabolica: studi preliminari suggeriscono un possibile ruolo nel migliorare alcuni parametri della sindrome metabolica, come la riduzione dell’infiammazione e la regolazione del metabolismo del glucosio.

Aspetti regolatori

Nel contesto europeo, molte specie di lattobacilli, incluso L. crispatus, compaiono nell’elenco EFSA di microrganismi con “Qualified Presumption of Safety” (QPS), il che facilita la valutazione per impieghi alimentari o integratori, fermo restando il requisito che i ceppi non presentino resistenze acquisite a antibiotici di importanza medica.

Questo non equivale a un’autorizzazione automatica per indicazioni terapeutiche: per l’uso come medicinale, i prodotti a base di microrganismi vivi rientrano nella categoria dei “live biotherapeutic products” (LBP) e seguono percorsi regolatori da farmaco con dossier di qualità, sicurezza ed efficacia. Negli Stati Uniti, la FDA ha pubblicato una guida specifica per gli LBP in fase precoce (IND) con enfasi su qualità, tracciabilità genomica e controllo del rischio di AMR.

CTV-05, pur citato nelle linee guida come promettente nella riduzione delle recidive di BV post-metronidazolo, non risulta ancora approvato dalla FDA o largamente disponibile in commercio come medicinale, e continua l’iter clinico-regolatorio come LBP. In parallelo, EMA e autorità europee richiedono, per i candidati LBP, un pacchetto completo che includa il genoma del ceppo, la valutazione di geni di virulenza e resistenza, e studi clinici di efficacia.

Forme di assunzione e dosaggio

• Integratori probiotici: disponibile in forme come capsule, compresse, e talvolta in supposte vaginali.
• Alimenti fermentati: naturalmente presente in alcuni prodotti fermentati, sebbene in quantità variabili.

Sicurezza

Nel complesso, L. crispatus è considerato sicuro in ambito alimentare e di integrazione quando i ceppi soddisfano i criteri EFSA/QPS. Nei trial clinici con CTV-05 non sono emerse differenze significative in eventi avversi rispetto al placebo, con assenza di eventi gravi correlati al trattamento; anche in gravidanza, in piccoli studi di fattibilità, il profilo di tollerabilità è risultato favorevole. Come per tutti gli LBP, la sicurezza resta comunque ceppo-specifica e dipende da qualità produttiva e via di somministrazione.

Considerazioni importanti

• Interazione con antibiotici: utilizzo concomitante con antibiotici può influenzare l’efficacia del probiotico.
• Sicurezza e tollerabilità: generalmente ben tollerato, ma è importante seguire le indicazioni di dosaggio e consultare un medico in presenza di condizioni di salute specifiche.

Prospettive future

Le prospettive di L. crispatus in ginecologia di precisione sono concrete ma richiedono passi ulteriori. Due elementi appaiono chiave: garantire la colonizzazione e la sua persistenza dopo la sospensione, e definire schemi di mantenimento efficaci e accettabili.

Le ricerche in corso puntano su formulazioni più stabili, dosaggi e frequenze ottimizzati, e combinazioni di ceppi di L. crispatus con funzioni complementari per massimizzare l’attecchimento in diversi “ecosistemi vaginali”. In parallelo, serviranno RCT di fase avanzata su outcome duri e a lungo termine, non solo per BV ma anche per IST, HPV e salute riproduttiva, con disegni che integrino biomarcatori immunologici e misure di qualità di vita. L’avanzamento del quadro regolatorio sugli LBP, galvanizzato dai precedenti approvi di prodotti microbiota-based in altre indicazioni, dovrebbe facilitare lo sviluppo, a patto di mantenere standard elevati di qualità, genomica di ceppo e controllo dell’AMR.