Akkermansia muciniphila
Akkermansia muciniphila è un batterio descritto per la prima volta nel 2004 da un gruppo di scienziati dell’università olandese di Wageningen sotto la guida del prof. Willem de Vos.
Il suo nome è un omaggio al microbiologo olandese Anton Akkermans. Si tratta di un batterio strettamente anaerobio, quindi estremamente sensibile all’ossigeno, rilevato in percentuali comprese tra 1 e 3% nel microbiota intestinale umano.
Questo batterio ha fatto molto parlare di sé, diciamo che per lungo tempo è stata una vera e propria “star” del microbiota, in particolare da quando alcuni studi scientifici ne hanno dimostrato l’abbondanza negli individui magri e non diabetici mentre una sua carenza è stata riscontrata in diverse condizioni come obesità, diabete, infiammazione intestinale, malattie del fegato.
Queste osservazioni hanno stimolato ulteriori ricerche scientifiche che si sono accumulate numerose, tanto che ad oggi Akkermansia muciniphila è il batterio del microbiota intestinale che vanta il maggior numero di studi scientifici pubblicati su riviste scientifiche.
Quali sono le peculiarità che rendono Akkermansia muciniphila così importante? La funzione principale che rende Akkermansia muciniphila così interessante è legata al mantenimento dell’integrità della barriera intestinale. Prima di comprendere bene questo importante batterio del nostro microbiota dobbiamo fare un passo indietro e scoprire cosa è la barriera intestinale e a cosa serve.
Barriera intestinale e leaky gut
Per comprendere l’importanza della barriera intestinale proviamo a immaginare il nostro intestino come un tubo, nel quale scorre quello di cui ci nutriamo e che quindi è “esterno” al nostro corpo; il nostro metaforico “tubo” rappresenta quindi una barriera che si frappone tra le numerose sostanze “esterne” (presenti nel cibo) e il nostro corpo.
La funzione di questo tubo è quella di selezionare le sostanze che possono attraversarlo, entrando quindi nel nostro organismo, e scartare quelle nocive, che quindi devono restare nel tubo ed essere espulse con le feci.
Per svolgere correttamente questa funzione il nostro “tubo” ha una architettura molto particolare; nel suo strato esterno (cioè quello direttamente a contatto con la massa alimentare in transito) c’è uno strato di muco. La maggior parte dei batteri del microbiota intestinale vive proprio qui, a contatto con questo strato di muco.
Il muco rappresenta una prima barriera fisica e i batteri che lo popolano sono molto attivi nel trasformare le sostanze nutritive estraendo energia o sintetizzando vitamine e altre molecole molto utili per il nostro organismo. I batteri commensali del microbiota svolgono anche un’altra funzione importantissima: fanno da “buttafuori” nei confronti dei microrganismi patogeni. Lo fanno indirettamente sottraendo loro il cibo, ma anche usando le maniere forti: i batteri commensali del nostro microbiota producono infatti le cosiddette batteriocine, molecole che uccidono direttamente i microrganismi patogeni.
Al di sotto dello strato di muco si trova uno strato di cellule, cosiddette epiteliali, che sono unite una all’altra da microscopici ganci che si chiamano “giunzioni strette”. Queste cellule sono attivamente coinvolte nel prelevare sostanze nutritive dal cibo che scorre nel tubo e trasferirle (tramite i capillari del circolo sanguigno) a tutto l’organismo.
Al di sotto di questo strato di cellule troviamo un tessuto riccamente popolato da cellule del nostro sistema immunitario che rappresentano l’ultimo baluardo di difesa nei confronti dei microrganismi patogeni presenti nel cibo che eventualmente sono sfuggiti al microbiota presente nel muco.
Una riduzione dello strato di muco oppure un allargamento delle giunzioni strette determina una riduzione dell’effetto barriera o, come si usa dire, un aumento della permeabilità intestinale (gli anglosassoni la chiamano leaky gut) che espone il nostro organismo a sostanze nocive e microrganismi patogeni.
Questo traffico anomalo richiama l’attenzione del sistema immunitario, che si attiva e tutto ciò in ultima istanza si traduce in un’infiammazione, costante e persistente.
Esistono robuste evidenze sperimentali che dimostrano come l’aumento della permeabilità intestinale è alla base di moltissime delle malattie del nostro secolo che sono sostenute da questo fuoco infiammatorio: malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), malattie metaboliche (insulino-resistenza, diabete, steatosi epatica, ipercolesterolemia), infezioni ricorrenti del tratto uro-genitale, allergie, disturbi dermatologici.
A cosa serve Akkermansia muciniphila
Ora che conosciamo meglio la barriera intestinale possiamo tornare ad Akkermansia muciniphila. Come dice il suo stesso nome questo batterio risiede proprio nello strato di muco, di cui si nutre per vivere; per avvantaggiarsi è in grado di stimolarne continuamente la produzione.
Akkermansia produce infatti una proteina, chiamata Amuc_1100, che attiva alcune speciali cellule intestinali (le cellule di Globet) deputate alla produzione di muco. In pratica Akkermansia si comporta come un contadino che si nutre degli ortaggi che produce nel proprio orto: la sua prima preoccupazione è curare il proprio orticello, seminando e rendendolo rigoglioso.
Questa stessa proteina Amuc_1100 svolge anche altre funzioni, come ad esempio quella di stimolare la produzione intestinale di altre due proteine, la claudina e l’occludina, che, come suggerisce il loro nome, sono proteine di rinforzo delle giunzioni strette.
Gli studi molecolari su Akkermansia muciniphila hanno individuato anche altri possibili meccanismi biologici attraverso cui questo batterio del microbiota intestinale è in grado di esercitare effetti benefici; ad esempio un’altra proteina cosiddetta P9 sembra coinvolta nei meccanismi di termogenesi (cioè aumento del dispendio energetico) oltre che aumento della produzione di ormoni anoressizzanti (cioè coinvolti nei meccanismi di riduzione del senso di fame), come il GLP-1 (glucagon-like peptide-1).
Il GLP-1, solo per sottolineare la sua importanza, è lo stesso bersaglio molecolare dei nuovi farmaci anti-obesità semaglutide e liraglutide. Tali farmaci, nella migliore delle ipotesi e al netto degli effetti collaterali descritti nel foglietto illustrativo, funzionano soltanto nel periodo in cui li si assume, mentre una stimolazione permanente e non farmacologica (pertanto priva di effetti collaterali) di questo circuito della sazietà potrebbe essere quindi ottenuta “coltivando” un microbiota sano: Akkermansia muciniphila infatti non è l’unico batterio del nostro microbiota in grado di modulare GLP-1.
Il ruolo cruciale di “guardiano della barriera intestinale” e di produttore di molecole di regolazione dei processi metabolici hanno reso Akkermansia muciniphila un vero e proprio “pilastro” del microbiota intestinale umano.
Controllo del peso, metabolismo e terapie oncologiche
Queste conoscenze spiegano anche le osservazioni iniziali di associazione con un fenotipo magro e in modo speculare le osservazioni di una sua carenza in individui obesi o con sindrome metabolica. L’integrità della barriera intestinale infatti riduce il carico infiammatorio, incluso quello portato da microrganismi patogeni; numerosi studi hanno dimostrato che questo carico infiammatorio si traduce in sofferenza epatica, insulino-resistenza e, in definitiva, a sovrappeso e obesità, in un meccanismo che gli esperti chiamano endotossiemia metabolica. Akkermansia muciniphila si è dimostrata, nei modelli sperimentali, in grado di ridurre l’endotossiemia metabolica.
A riprova di ciò è stato anche condotto uno studio pilota sull’uomo (lo studio Microbes4U) nel quale è stato osservato che, rispetto al placebo, la somministrazione di un preparato pastorizzato di Akkermansia muciniphila determina riduzione dei marcatori di infiammazione e disfunzione epatica, riduzione del colesterolo e dell’insulino-resistenza con conseguente lieve calo del peso corporeo nei soggetti analizzati.
Questo batterio riserva anche altre funzioni sorprendenti e particolarmente promettenti; è stato anche visto che la sua presenza si associa a una migliore risposta a una nuova classe di farmaci per la terapia dei tumori, i cosiddetti “immune checkpoint inhibitors” o inibitori del check-point immunitario (in sigla ICIs). Questa classe di farmaci rendecapace il nostro sistema immunitario di riconoscere e aggredire il tumore, consentendo così una guarigione “dall’interno”, senza necessità di utilizzare le classiche terapie (chemio e/o radioterapia) che, uccidendo sia le cellule tumorali che quelle sane, sono caratterizzate dai ben noti effetti collaterali. Le terapie con ICIs risultano molto promettenti, riuscendo a guarire tumori fino a oggi ritenuti non trattabili con le terapie convenzionali.
Tuttavia una certa quota di soggetti trattati con ICIs risultano “resistenti” al trattamento e i ricercatori non riescono ancora a comprendere i motivi di questa mancata risposta al farmaco. Ebbene, in alcuni casi è stato dimostrato che questa resistenza agli ICIs è dovuta all’assenza di alcuni specifici batteri del microbiota intestinale, tra cui proprio Akkermansia muciniphila. Uno studio su 338 soggetti con un particolare tipo di carcinoma del polmone in stadio avanzato, trattati con ICIs, ha dimostrato che i livelli basali di Akkermansia muciniphila si associano a una migliore risposta al farmaco e a un incremento della sopravvivenza.
È chiaro che questi studi, se confermati su più ampia scala, suggeriscono scenari molto promettenti: misurare i livelli di Akkermansia muciniphila è alla portata di ogni laboratorio di analisi e quindi in un futuro (speriamo prossimo) si potrebbe intanto utilizzare questa informazione per selezionare quali malati oncologici sono candidati per essere trattati con successo con una terapia con ICIs.
Inoltre per coloro nei quali vi è una documentata carenza di Akkermansia muciniphila si potrebbe immaginare un intervento preliminare finalizzato al suo rialzo e solo successivamente effettuare il trattamento farmacologico.
Come aumentare Akkermansia muciniphila nell’intestino
Da quest’ultimo concetto emerge una domanda: è possibile far aumentare la concentrazione di Akkermansia muciniphila nell’intestino? Ad oggi non è possibile dare una risposta definitiva a questa domanda.
Intanto va detto subito che non esiste un probiotico a base di Akkermansia muciniphila. Il suo essere estremamente sensibile all’ossigeno ne ha reso impossibile la produzione. Esiste un preparato che contiene il batterio pastorizzato, come quello utilizzato per studio Microbes4U di cui abbiamo parlato in precedenza: i ricercatori di quello studio si sono basati sul fatto che a svolgere le funzioni benefiche sono alcune proteine del batterio (Amuc_1100 in primis) e tali proteine sono presenti anche nelle formulazioni in cui il batterio viene ucciso con il calore (pastorizzazione).
Tuttavia lo studio Microbes4U è stato condotto solo su 32 soggetti, una casistica troppo esigua per trarre conclusioni definitive. Inoltre se anche i risultati di questo studio dovessero confermarsi in casistiche più ampie resta sempre la criticità legata alla somministrazione di un batterio inattivato, che quindi, nella migliore delle ipotesi, funziona solo nell’intervallo di tempo della somministrazione, non estendendo i benefici sul lungo periodo.
Più interessante sarebbe comprendere come aumentare stabilmente i livelli di Akkermansia muciniphila. In questo senso vi sono alcuni studi che hanno osservato un suo rialzo utilizzando ad esempio berberina, un estratto di un’erba officinale (Crespino) dalla lunga tradizione etnobotanica, come anche altri riscontri positivi sono stati osservati con polifenoli ed altri prodotti bioattivi (botanicals).
Conclusioni
In conclusione, Akkermansia muciniphila è un batterio del microbiota intestinale umano che svolge un ruolo importante nel mantenimento dell’integrità della barriera intestinale; riduce l’endotossiemia metabolica e l’infiammazione, contribuendo così al mantenimento di un buono stato di salute metabolica dell’organismo.
Una dieta sana, con un buon apporto di alimenti di origine vegetale ricchi in fibra rappresenta al momento il principale modulatore dei livelli di Akkermansia muciniphila.
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