Citochine, sistema immunitario e microbiota intestinale

Le citochine sono proteine, rilasciate da alcune cellule del sistema immunitario, che concorrono ad attivare una risposta a un determinato stimolo. Prima di descriverle, sarà utile capire come funziona il sistema immunitario.

Il sistema immunitario ha lo scopo di difendere l’organismo dagli invasori esterni (batteri, virus, funghi ecc.) o da sostanze riconosciute come estranee e pericolose (tossine, allergeni ecc.).
La risposta immunitaria si attiva in seguito al riconoscimento di una molecola, chiamata antigene, presente per esempio sulla superficie di un microrganismo patogeno, e può essere di due tipi:

• risposta immunitaria innata: detta anche “aspecifica” in quanto scatenata contro qualsiasi agente esterno. È la prima manovra difensiva, rapida e che abbiamo fin dalla nascita;
• risposta immunitaria adattativa: si attiva in seguito a un precedente contatto con l’agente esterno ed è specifica. Di più lenta risposta rispetto a quella innata, rappresenta la “memoria” del sistema immunitario e viene attivata ogni qualvolta si incontra lo stesso antigene.

Il nostro sistema immunitario si compone di organi (milza, midollo osseo, tonsille ecc.), cellule (globuli bianchi o leucociti in primis) e mediatori chimici. Tra questi ultimi, troviamo le citochine. 

Citochine: cosa sono e a cosa servono

Le citochine sono piccole proteine rilasciate da vari tipi di cellule del sistema immunitario (linfociti T e B, ma anche monociti, macrofagi, neutrofili, eosinofili, basofili), con lo scopo di far comunicare le cellule del sistema immunitario fra loro e con diversi organi e tessuti per attivare una risposta a un determinato stimolo. Intervengono nella risposta immunitaria sia innata sia adattativa.

Il termine “citochine” è però generale. Se ne distinguono infatti vari sottogruppi o famiglie che, in base alla struttura, sono chiamate:

• emopoietine, che comprendono fattori di crescita come per esempio l’eritropoietina, che stimola la produzione di globuli rossi, o le interleuchine, ossia citochine che consentono alle cellule impegnate a difendere l’organismo di comunicare tra loro;
• fattori di necrosi tumorale (TNF), coinvolti in particolare nella fase acuta di un processo infiammatorio, aumentano la temperatura corporea e dilatano i vasi sanguigni. Sono secreti dai macrofagi e dai linfociti T in risposta all’azione delle interleuchine IL-1 e IL-6;
• chemochine, ovvero citochine che hanno il compito di reclutare cellule immunitarie come i globuli bianchi nella sede anatomica in cui devono agire;
• interferoni, coinvolti nella resistenza agli attacchi virali.

Le citochine sono quindi i “messaggeri” della risposta immunitaria responsabili dell’attivazione, la proliferazione e la differenziazione delle cellule immunitarie. Ma quali sono i “sintomi” causati dall’azione delle citochine?

Citochine e influenza

Come abbiamo visto, esistono diverse tipologie di citochine, che vengono prodotte dal sistema immunitario in base alla situazione di “pericolo” che l’organismo si trova a fronteggiare. A seconda delle molecole prescelte per aiutare le cellule immunitarie nel loro compito, gli effetti prodotti e i “sintomi” che ne conseguono saranno diversi.

Per esempio, quando le cellule immunitarie entrano in contatto con uno dei virus dell’influenza, i linfociti T (una particolare tipologia di globuli bianchi) lo riconoscono e iniziano a proliferare nei linfonodi in prossimità di gola e polmoni causandone il rigonfiamento e la comparsa di dolore, per poi diffondersi nell’intero apparato respiratorio e neutralizzare l’intruso. Le citochine in questo contesto inducono la produzione di muco e, di conseguenza, lo stimolo della tosse nel tentativo di espellerlo.
L’azione delle citochine non si limita però all’apparato respiratorio, sede dell’infezione influenzale. Entrando nel circolo sanguigno, infatti, producono sintomi generalizzati come febbre, stanchezza e dolori muscolari. In particolare, l’interleuchina-1 (IL-1) è quella che, agendo sull’ipotalamo (una particolare struttura cerebrale responsabile della regolazione della temperatura corporea) e stimolando a sua volta il rilascio di IL-6, causa la comparsa della febbre.
Il rialzo della temperatura corporea è infatti un meccanismo di difesa attivato dal nostro corpo, in quanto si crea un ambiente sfavorevole alla replicazione di batteri e virus, che possono essere così eliminati più agevolmente dal sistema immunitario; inoltre l’aumento della temperatura induce il nostro corpo a produrre interferone e altre sostanze utili a combattere i virus.
L’indolenzimento generale a muscoli e articolazioni è da collegare principalmente all’azione delle citochine pro-infiammatorie IL-1β, IL-6 e TNF-α, che sono in grado di raggiungere il sistema nervoso centrale e attivare recettori e mediatori (prostaglandine per esempio) convolti nella trasmissione del dolore. Nonostante nella maggior parte dei casi si risolva in pochi giorni (talvolta spontaneamente) è possibile ricorrere ad alcuni trattamenti farmacologici per contrastare i sintomi associati all’influenza.

Influenza, citochine e farmaci

Per alleviare i dolori muscolari e la febbre che possono manifestarsi in caso di influenza vengono di solito utilizzati gli antipiretici. Questi ultimi riducono la febbre interferendo a livello del sistema centrale (ipotalamo) con i cosiddetti “pirogeni”, ossia molecole (tra cui anche alcune citochine) rilasciate dai leucociti durante il processo infiammatorio. Come anticipato, la febbre non è di per sé un evento negativo, in quanto indebolendo il virus aiuta il sistema immunitario. Bisogna tuttavia tenerla sotto controllo assumendo farmaci quando la temperatura supera i 38-38,5°C. All’effetto antipiretico si associa quello analgesico, grazie all’inibizione della sintesi di alcuni mediatori dell’impulso del dolore, come la bradichinina e le prostaglandine.

Altrettanto efficaci nel combattere la sintomatologia influenzale sono i FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei). A questa categoria appartengono per esempio l’ibuprofene, l’acido acetilsalicilico e il diclofenac. A differenza degli antipiretici, oltre all’effetto analgesico hanno anche azione anti-infiammatoria. Seppur presente, più blanda rispetto agli antipiretici è invece la capacità di ridurre la febbre.

Infine, contro i sintomi influenzali possono essere utili anche:

• gli antistaminici, che alleviano il prurito a naso e gola, la lacrimazione e gli starnuti agendo indirettamente anche sulle citochine mediante la regolazione del sistema immunitario;
• i decongestionanti, che contrastano la sensazione di naso chiuso causata dall’infiammazione e dal gonfiore della mucosa nasale;
• i mucolitici, che fluidificano il muco aumentato in risposta alla produzione di citochine e facilitandone l’espulsione.

A questa grande varietà di prodotti farmacologici, può essere affiancata anche l’azione di alcune vitamine, in particolare la vitamina C, che contribuisce al funzionamento del sistema immunitario.

Microbiota e citochine

Il microbiota intestinale, l’insieme di microrganismi che risiedono nel tratto gastrointestinale, oltre a giocare un ruolo cruciale nella digestione, nella produzione di nutrienti, nella protezione contro patogeni e nella modulazione del sistema immunitario, svolge un ruolo importante anche nei processi infiammatori. La disbiosi, ovvero uno squilibrio nella composizione del microbiota intestinale, è stata collegata a diverse condizioni infiammatorie croniche, come per esempio l’obesità, il diabete di tipo 2, le malattie cardiovascolari, le patologie infiammatorie intestinali (come la malattia di Crohn e la colite ulcerosa) e persino alcune forme di tumore.

Il rapporto tra infiammazione, citochine e microbiota intestinale è un campo di ricerca molto attivo e rilevante, specialmente nel contesto delle malattie croniche, delle disfunzioni immunitarie e delle condizioni autoimmuni.

È stato osservato che il microbiota intestinale è in grado di modulare la risposta infiammatoria attraverso la produzione di metaboliti come gli acidi grassi a catena corta, che includono acetato, propionato e butirrato. Questi acidi grassi a catena corta possono influenzare direttamente l’attività delle cellule immunitarie, riducendo la produzione di citochine proinfiammatorie e aumentando quelle anti-infiammatorie.

Inoltre, un microbiota sano (eubiosi) contribuisce a mantenere l’integrità della barriera intestinale, prevenendo così il passaggio di patogeni e sostanze infiammatorie nel flusso sanguigno, che potrebbero innescare risposte immunitarie e infiammatorie.

Infine, il microbiota comunica con le cellule immunitarie residenti nell’intestino, influenzando così la produzione di citochine. Questa interazione aiuta a mantenere l’equilibrio tra le risposte immunitarie necessarie per combattere le infezioni e quelle che potrebbero portare a reazioni infiammatorie eccessive.

Per esempio, alcuni studi hanno dimostrato che la composizione del microbiota intestinale può modulare l’attivazione del NFκB, una proteina che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dei geni coinvolti nella risposta infiammatoria, nell’immunità e nella sopravvivenza cellulare.

NFκB è coinvolto nell’attivazione di diversi geni che controllano la produzione di citochine, chemochine e molecole adesive coinvolte nell’infiammazione e influenzare la produzione di citochine pro-infiammatorie e anti-infiammatorie. In condizioni di disbiosi, in cui vi è uno squilibrio nel microbiota intestinale, si può verificare un’attivazione eccessiva del NFκB che porta a un aumento dell’infiammazione sistemica. Questo processo può contribuire allo sviluppo di condizioni croniche legate all’infiammazione, come l’obesità, il diabete, le malattie cardiovascolari e le malattie infiammatorie intestinali.

In pratica, NFκB è prodotto e regolato all’interno delle cellule del sistema immunitario, come i macrofagi, i linfociti e le cellule dendritiche. Queste cellule attivano il NFκB in risposta a segnali infiammatori o a stimoli esterni come infezioni, danni tissutali o stress ossidativo.

Una volta attivato, NFκB agisce come un fattore di trascrizione che regola l’espressione genica di molte proteine coinvolte nella risposta infiammatoria e immunitaria, contribuendo così alla regolazione della risposta del sistema immunitario e alla gestione dell’infiammazione.