“Eubiosi” e “disbiosi” sono a tutt’oggi termini abbastanza “scivolosi” da maneggiare, sia in pratica clinica sia in un contesto di ricerca, poiché le informazioni di cui attualmente disponiamo non permettono ancora di formulare una definizione precisa, semplice e biologicamente inattaccabile di questi concetti.

Con tutti i limiti dovuti, tuttavia, si può affermare che, per un dato organo o tessuto, uno stato di “eubiosi” si riferisce alla presenza di un microbiota caratterizzato da un equilibrio intrinseco e in grado di supportare l’integrità e la corretta funzionalità di quell’organo o tessuto, esercitando anche eventuali azioni positive a distanza per l’organismo. 

All’opposto, si parla di “disbiosi” ogni qualvolta si manifestino segni o sintomi di malessere più o meno direttamente correlabili alla presenza di alterazioni della composizione del microbiota fisiologico.

Un classico esempio di disbiosi è quella indotta a livello intestinale da farmaci di vario tipo assunti per bocca: primi tra tutti, gli antibiotici, notoriamente in grado di destabilizzare fortemente la flora batterica intestinale, ma anche altri principi attivi di largo impiego nella popolazione, come gli inibitori della pompa protonica (PPI), farmaci antiacidi utilizzati contro il reflusso gastroesofageo, l’ulcera gastrica e nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori.

Inibitori della pompa protonica (PPI) e intestino

Numerosi studi pubblicati in letteratura nell’arco degli ultimi vent’anni indicano che l’assunzione di farmaci antiacidi e, in particolare, di PPI anche per poche settimane si associa ad alterazioni del microbiota dell’intestino che possono tradursi in disturbi gastrointestinali di vario tipo (nausea, gonfiore, meteorismo, diarrea ecc.), ma soltanto di recente si è compreso il razionale alla base di questo effetto sfavorevole.

«È noto da tempo», spiega in un’intervista Microbioma.it il dott. Carlo Calabrese, gastroenterologo del Policlinico Sant’Orsola Malpighi di Bologna, «che il cambiamento persistente del pH gastrico induce un’alterazione della flora batterica intestinale e che l’assunzione di PPI, determinando una marcata riduzione dell’acidità dello stomaco vantaggiosa per la terapia di diverse patologie correlate all’iperacidità gastrica, può favorire lo sviluppo di disbiosi intestinali, come effetto collaterale. Oggi, questo risvolto negativo dei PPI viene preso in maggiore considerazione rispetto al passato, sia perché si pone più attenzione al ruolo del microbiota dell’intestino nel supportare il benessere e la salute generale dell’organismo sia perché i PPI sono arrivati a essere il terzo farmaco più usato al mondo».

«Le prime evidenze di una correlazione tra bassa acidità gastrica e disbiosi intestinali», prosegue lo specialista, «sono state fornite da uno studio che ha confrontato pazienti con un pH gastrico più elevato della media a causa di una condizione di gastrite cronica atrofica di tipo A (che impedisce un’adeguata secrezione di acido cloridrico) con soggetti che assumevano regolarmente PPI per lunghi periodi. Questo studio ha indicato che la variazione della flora batterica intestinale era sovrapponibile nei due gruppi, con l’unica differenza che, nel secondo caso, l’interruzione della terapia con PPI era sufficiente a ripristinare, dopo sole 24 ore, un microbiota intestinale simile a quello presente prima dell’inizio del trattamento antiacido».

In letteratura, si possono reperire moltissimi studi che hanno cercato di approfondire e precisare il meccanismo d’azione dei PPI a livello intestinale, ma alla luce delle evidenze disponibili sembra che l’effetto prevalente sia legato alla profonda alterazione del pH che questi farmaci inducono lungo tutto il canale gastroenterico, dalla bocca all’intestino tenue, fino al colon. Il tipo di alterazione della flora batterica intestinale riscontrata tra gli utilizzatori di PPI non corrisponde a una classica condizione di disbiosi, quanto a una sovracrescita batterica del piccolo intestino (SIBO, Small Intestinal Bacterial Overgrowth), caratterizzata da gonfiore e malessere addominale, meteorismo e diarrea.

«In particolare», precisa il dott. Calabrese, «uno studio che ha valutato i cambiamenti del microbiota intestinale in 12 soggetti sani dopo l’assunzione di un PPI (omeprazolo) per 6-8 settimane rispetto al periodo pre-trattamento ha evidenziato una certa alterazione della flora enterica, ma non a carico delle specie batteriche che erano state ritenute principalmente responsabili delle disbiosi e delle lesioni maggiori del grosso intestino in studi precedenti (come il C. difficile). D’altro canto, questo stesso studio ha evidenziato che, in corso di trattamento con PPI, la flora batterica intestinale si arricchiva di altri microrganismi in grado di proliferare in modo abnorme e di dar luogo alla SIBO, come vari ceppi di Echinococcus, Enterococcus e Streptococcus».

Relativamente ai meccanismi più specifici che portano all’alterazione della flora batterica intestinale in presenza di PPI, nel corso del tempo, sono state testate varie ipotesi senza, tuttavia, arrivare a una risposta convincente. 

«In un primo momento», spiega lo specialista, «era stato suggerito che potessero essere coinvolti gli acidi biliari primari, che avrebbero potuto agire da trigger per la crescita delle spore di C. difficile. Questo meccanismo, però, è stato scartato alla luce dei risultati dello studio sopra citato, nel quale l’assunzione del PPI non era collegata a una maggiore proliferazione di tale patogeno. D’altro canto, neppure andando a misurare le variazioni degli acidi biliari fecali è stato possibile individuare una correlazione tra PPI e disbiosi/SIBO».

«Un altro meccanismo testato», prosegue l’esperto, «chiamava in causa il butirrato, un acido grasso a catena corta (SCFA, Short Chain Fatty Acid) prodotto da alcuni batteri intestinali e caratterizzato da un’attività protettiva sulla mucosa. Anche in questo caso, tuttavia, non è stata osservata alcuna variazione del contenuto fecale di tale composto tra soggetti che assumevano o meno PPI. Quello focalizzato sugli SCFA resta, comunque, un filone di ricerca molto interessante e sono in corso numerosi studi per comprendere meglio la possibile associazione tra i livelli di diversi SCFA e l’uso di PPI/infezioni intestinali da C. difficile. L’unica informazione certa, al momento, è che i batteri Gram+ sono coinvolti nell’alterazione del microbiota intestinale indotta da PPI».

PPI, SIBO e possibili soluzioni

Lo sviluppo di SIBO è una delle conseguenze cliniche associate all’uso PPI che, insieme ad altri effetti collaterali, deve essere tenuta in considerazione anche a supporto dell’appropriatezza terapeutica. «Oggi, in molti casi i PPI vengono assunti per gestire disturbi gastrici di poco conto, senza che ce ne sia una reale necessità», commenta il dott. Calabrese. «Viceversa, la Nota 48 dell’Agenzia Italiana del Farmaco, spesso, ostacola il trattamento prolungato di pazienti che, pur avendo reflusso gastroesofageo cronico ed essendo, quindi, a pieno titolo destinatari di una terapia con PPI a lungo termine, non rientrano nei criteri previsti per la prescrizione a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) per più di 8 settimane».

In tutti i casi in cui l’assunzione di PPI per diverse settimane o mesi è appropriata, si deve essere consapevoli che, accanto ai benefici determinati da questi farmaci a livello gastrico ed esofageo, può instaurarsi un disequilibrio microbico a livello intestinale, che può comportare l’insorgenza dei tipici fastidi della SIBO. D’altro canto, si deve essere altrettanto consapevoli che esistono rimedi in grado di ridurre questi problemi.

 «A riguardo», precisa l’esperto, «un recente trial randomizzato in doppio cieco ha fornito indicazioni molto interessanti sui vantaggi che possono derivare dall’associazione di un prodotto probiotico all’assunzione dei PPI. In questo studio, condotto in soggetti sani, è stato osservato che la somministrazione contemporanea di probiotici e PPI favorisce la proliferazione intestinale di batteri protettivi e utili all’organismo, più di quanto si osservi somministrando il solo probiotico. In sostanza, la riduzione dell’acidità gastrica indotta dai PPI permette a un maggior numero di microrganismi probiotici assunti per bocca di superare la barriera acida gastrica e di raggiungere l’intestino, dove è richiesta la loro azione riequilibrante. Questo esito può avere ricadute cliniche rilevanti negli utilizzatori cronici di PPI perché offre la possibilità di evitare i fastidi intestinali della SIBO semplicemente combinando la terapia antiacida con l’assunzione di un preparato probiotico».

PPI e malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD)

Una situazione particolare riguarda i soggetti che necessitano di assumere PPI per problematiche legate all’iperacidità gastrica e che, contemporaneamente, soffrono di malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), di per sé caratterizzate da tendenziale infiammazione della mucosa intestinale, indebolimento della barriera intestinale e maggiore propensione alle disbiosi.

«Spesso», sottolinea il dott. Calabrese, «i pazienti con IBD presentano situazioni intestinali complesse, non chiaramente riferibili alla colite ulcerosa o alla malattia di Crohn, ma determinate da altre forme di colite meno ben definite. Inoltre, in circa il 25-30% dei casi, si riconosce una sovrapposizione tra IBD e sindrome dell’intestino irritabile (IBS, Irritable Bowel Syndrome), che rende molto difficile emettere una diagnosi differenziale precisa e capire quale delle due condizioni predomini, sulla base della valutazione endoscopica (benché si tratti dell’esame diagnostico gold standard per le IBD)».

In quadri di questo tipo, valutare l’alterazione del microbiota intestinale aggiuntiva dovuta all’eventuale assunzione di PPI diventa estremamente arduo e, a oggi, non si hanno adeguate evidenze a riguardo. D’altro canto, è stato osservato che la supplementazione con probiotici può essere generalmente vantaggiosa nei pazienti con IBD, contribuendo a proteggere da complicanze infiammatorie severe.

«Nell’intestino dei pazienti con IBD», spiega lo specialista, «si ha una profonda alterazione della permeabilità intestinale, dovuta alla presenza di una forte componente infiammatoria e di lesioni maggiori della mucosa; ciò comporta la perdita del feedback tra epitelio intestinale e muco, che, di norma, garantisce una comunicazione continua tra il microbiota contenuto nel lume, il monostrato di enterociti e le strutture sottostanti, che nel loro insieme compongono la barriera intestinale. In un simile contesto, benché da soli non siano sufficienti per prevenire o curare le IBD, i probiotici possono contribuire a riequilibrare il microbiota enterico e a contrastare l’infiammazione, supportando in parte anche il ripristino di una barriera intestinale più “compatta” e protettiva».

Chiare evidenze positive a riguardo sono state fornite dagli studi condotti in pazienti con pouchite, una complicanza che può interessare fino al 40% dei pazienti affetti da colite ulcerosa sottoposti all’intervento di colectomia totale (asportazione dell’intero colon e del retto), e al successivo intervento di confezionamento di un nuovo retto “artificiale” (pouch ileoanale). «In questi studi», sottolinea lo specialista, «è stato verificato che la somministrazione di probiotici ad altissimo dosaggio era in grado di prevenire e di mantenere la remissione dell’infiammazione. I risultati ottenuti sono particolarmente attendibili perché l’area che va incontro a infiammazione a livello del pouch ileoanale è facilmente accessibile e valutabile, a livello macroscopico e istologico, senza manovre invasive e ciò permette di determinare l’effetto del probiotico somministrato senza bias».

Conclusioni

Alla luce delle evidenze disponibili e delle indicazioni emerse dalla pratica clinica, al paziente con reflusso gastroesofageo che deve necessariamente assumere PPI per periodi prolungati potrebbe essere consigliata l’assunzione, in associazione, di un probiotico di dimostrata efficacia contro le disbiosi e l’infiammazione intestinale.

«In considerazione di informazioni ancora parziali sui meccanismi che inducono e mantengono la SIBO», conclude il dott. Calabrese, «questa strategia è più di tipo empirico che basata su un razionale chiaramente dimostrato. Tuttavia, ridurre i sintomi della SIBO da PPI grazie ai probiotici permette di offrire un beneficio immediato al paziente che, grazie ai minori fastidi intestinali, può essere più motivato a mantenere una buona compliance alla terapia antiacida, migliorandone l’efficacia a livello gastrico ed esofageo. Dati più convincenti a supporto dell’impiego combinato di PPI+probiotici verranno da studi sull’assorbimento intestinale della vitamina D e del calcio, che indicherebbero in modo definitivo la capacità dei probiotici di influenzare la funzionalità e l’integrità della barriera intestinale e dell’epitelio assorbente, in presenza di un pH gastrico meno acido».